ADC的发展史

抗体偶联药物（ADCs）在过去10年中取得了长足的进展，ADC是一种通过一个合理构建的连接子将细胞毒性小分子药物偶联到单克隆抗体上的复合物，可以向肿瘤内选择性地输送有效的细胞毒性药物。

2009年gemtuzumab ozogamicin（Mylotarg) 是美国食品和药物管理局（FDA）批准的第一个ADC药物。目前，FDA已经批准上市了11个ADC药物，还有上百个ADC药物正处于临床研究阶段。

2009年，卡利霉素、金盏花素和美登素类药物是用于ADC开发的主要细胞毒素。十年来，这些分子仍然被用作有效载荷进行优化，以获得更好的稳定性和亲水性。新的细胞毒性物质也被开发出来，如PBDs、杜卡霉素和喜树碱衍生物等。

抗体工程在10年间也已经取得了相当大的进展，允许更多的位点特异性偶联，提高了ADC的均一性和稳定性。新的第二代和第三代ADC已经进入临床，以期获得更好的治疗效果和安全性。几十种基于半胱氨酸残基、非天然氨基酸或分子工程模式的生物偶联技术也已经在临床前研究获得了验证。此外，更多的肿瘤特异性抗原靶点和肿瘤内细胞毒性药物的释放机制使ADC获得了爆炸式的发展，ADC药物进入了黄金时代。

一个成功的ADC药物取决于两个关键因素。第一需要一个稳定可靠的连接子连接抗体和有效载荷，这个连接子在血浆循环中保持稳定，并且在肿瘤细胞内吞后迅速切割，以便有选择地将有效载荷传递到肿瘤中，并限制由于非靶向毒性引起的不良反应。连接子需要对溶酶体条件（蛋白酶、酸性和还原介质）敏感。

第二个成功的关键因素是必须将一种强大的细胞毒性剂偶联到抗体上。事实上，由于有效载荷（例如蒽环类药物）的效力较低，第一批ADC的特点是治疗指数较低，导致到达最大耐受剂量（MTD）时治疗效果依然非常有限。